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TOC 清洁检定法

TOC 清洁检定法
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2005美国食品药品管理局(USFDA)点,由于制药业TOC由该方式答复清洗后的残留物有检测是可行的。但是,从1993年初,制药业1直使由1种针答复特定产品的方式(HPLC,ELISA)来检测残留,那么如何开始它呢?TOC方式建立1套完整、简便的清洁检验程序?制药行业的朋友,也许他们都想要答复的TOC人们答复法律有着系统而深入的认识.。
中国2010新版GMP所有制药利来网址都必须答复生产设备有清洁和检验,总有机碳TOC (Total Organic Carbon)分解是1种非常适合于清洁验证的分解方式。给予传统HPLC方式比较,TOC该方式敏感(性) 较高,On少量不能解决的 于水的有机化合物,它们也可以被检测向上。验证过程简单方便,不需要设置其他参数。
 
验证概述
 
中药提取车间、中药制剂工作坊,以及同1生产线上生产多种品种的生产设备,为了最大限度地降低药品生产过程中的污染风险和交叉污染风险,降低了药品生产中的污染风险和交叉污染风险,在[由]GMP(2010年刊)所需经费,必须制定共线生产设备的清洗和验证方案。由此可见清洁核查的重要性。
适由于容易擦拭,表面光滑的设备,棉签擦拭法;由于不易擦拭和取样的设备和管道,使由浸出法。在[由]设备的具体情况,放置可操作的清洗方式,在[由]不同的清洗方式,微生物限度和总有机碳查明 法查明 残留污染物限量。
 
 
 
由擦拭的方式验证设备的清洁,相应残留物检验,棉签法样品的采集给予检验,水中总有机碳溶解稀释后总有机碳的查明 ;开始浸出验证了设备的清洗,相应残留物检验,以洗脱液为检测样品查明 总有机碳。
开始验证该分解方式的系统适由性、直线的、精确、重复性,确认该方式适由于设备清洗检定的检测打电话,采样回收率验证了该采样方式的有效性。
 
核查目的
 
开始TOC法的验证,确保该方式能准确、可靠地检测共线生产设备清洗后的残留污染物,能够达向上预期的极限标准。这是制药业的每1位同事都需要看的事情。
 
验证幅度
 
适由于中药提取车间、清洗后的相关设备涉及中药的共线生产、制剂车间等,收集样本TOC放置方式的核查。
因此,TOC清洁检验方式,在制药和生物制药业,,我该怎么定义它??
?基于清洁过程而不是产品的简化验证方式;
?清洗工序清洗能力的快速评估;
?开始擦拭和洗脱取样,优化关键清洗参数(TACT,也就是说,温度、行动、浓度和时间);
?估计最坏情况和复杂化合物,比如洗涤剂;
?加快产品更新换代速度,按计划更好地生产。
 
TOC法律的独特优势
 
OnTOC就法律而言,,当有机物被放置为1种专有物质时,不管它来自于某种产品,、清洁剂、化学制品 、介质,或者副产品和微生物污染,以放置是否存在任何残留物质,能把这个任务做好。只要它的分子结构含有碳,你可以检测向上任何有效的药物成分或清洁残留物。测试结果必须下目标化合物的极限,提高了清洁验证的严格性。
TOC这项法律已逐渐为制药业所接受,整个行业的清洁验证的严格性已经大大提高了,这也越来越符合整个行业所需经费。TOC法律普遍性,为制药利来网址节省时间和人力成本。科学、合理、可行的清洁验证过程,确保药品安全生产所需的清洁。
 
TOC关于法律学习的注记
 
第1章TOC字母表
1、是什么TOC?
二、为什么它们被由于清洁验证和日常清洁监控?TOC?
三、在清洁验证TOC的应由
四、什么时候有?TOC查明
五、TOC法律和常由分解方方式比较
 
第二章HPLC给予TOC方式比较
在这里,特别是HPLC给予TOC给我解释1下:
1、TOC给予HPLC方式比较
二、HPLC法律限制
三、TOC替代HPLC
四、TOC法律的优势
五、TOC测试监管支持
 
第三章TOC分解方式的核查
1、分解方式的核查打电话
二、TOC分解方式验证的前提:TOC分解器的性能确认
三、系统适由性测试
四、分解方式验证要点
五、TOC方式验证的具体内容
 
?特定属性
?直线的幅度
?精密度和精确
?回收率试验
·取样法
·擦除回收率
·擦除技术
·浸出回收率
·回收验收
?最小检出限(LOD)、最小定量极限(LOQ)
六、TOC分解方式的看事项
 
第1章TOC字母表
1、是什么TOC?
TOC方式检测原理:
总有机碳(TOC),由1种特殊的乐器——总有机碳分解器(下称TOC分解器)来放置。TOC分解器,是将水溶液中的总有机碳氧化成二氧化碳,并放置其内容。二氧化碳碳含量给予总有机碳的答复应关系,从而定量查明 了水溶液中的总有机碳。
TOC该方式包括两个过程:碳的氧化和二氧化碳的检测。各种现有的氧化技术,光接触酶氧化、化学氧化和高温燃烧等。
二、为什么它们被由于清洁验证和日常清洁监控?TOC?
许多制药厂现在都在开始TOC完成CV和监测
?非特异性方式,理论上,可以检测向上所有含有有机碳的残留分子,易于核实。
?通由的样品分解方式:清洁核查给予确认,原料和工厂由水
?可以分解广泛的溶解,“不能解决的 ”和大多数常见的化合物在制药厂
?TOC能检测向上设备中意外的不完全清洗、有机杂技和残留物。
?很高很好的成本节约。简单验证方式,易于培训新由户。
?增加设备周转时间。
三、在清洁验证TOC的应由
?残留洗涤剂的查明
?结合具体分解放置药物组成
?建立清洁程序﹐TOC完成清洁的1般标志
?活性成分的查明  
四、什么时候有?TOC查明
?取决于残留物的种类, (清洁剂,活性成分,赋形剂)
?被测物体是否是水溶性的?
?测试答复象是否含有碳?
TOC非特异性方式,TOC非放置性物质的查明
?TOC 该方式可由于查明 样品中所有易氧化碳的含量
?TOC 该方式仅适由于水溶液样品
?结果查明 单位 ppb (ug碳/L) 和 ppm (mg碳/L) 代表
 
 
Q:这里有些问题,如果是酯溶性产品,可以开始吗?TOC清洗法检测清洗验证,清洗验证法验证?
A:开始查找文献和查阅相关资料,TOC可以检测向上水中溶解度低的有机物,精度也很好。
 
五、TOC法律和常由分解方方式比较
?TOC法律和HPLC法定金额UV/Vis分光光度法不同,非特异性方式,就是测试所有的碳化合物,包括活性成分、赋形剂和清洁剂的理想方式。
?TOC方式敏感(性) 可达1,给予 HPLC法定金额UV/Vis分光光度法比较.不需要探究检测方式的有效成分,并考虑样品的因素,节省时间等优点
 

Source:K.M.Jenkens, A.J. Vandervielen, Pharmaceutical Technology, April 1994
TOC=活性物+赋形剂+清洁剂+水体有机质
 
第二章HPLC给予TOC方式比较
在这里,特别是HPLC给予TOC给我解释1下:
 
1、TOC给予HPLC方式比较
 

 
二、HPLC法律限制


重要事项
?特定化合物实验
?有机介质的开始
?基于化合物的门槛计算
?有限溶解化合物
?颁布有由的最终产品
致命缺点
?HPLC敏感(性) 限制
?每1时间 核查都必须有1个单独的SOP
?很长的启动时间
?长样本分解时间
?答复CV说出来,许多特性是不需要的
?处理新的未知山峰
 
Example:
 
 
在标准产品的峰成本位置没有峰成本。
开始清洗验证,没问题!
 

1、峰位异常;
2、异常未知峰;
无法开始清洗验证,全部 FDA请求确认未知峰成本!确认这项工作是乏味的。
 
三、TOC替代HPLC
?HPLC它更难开始,必须答复每1种有机化合物有验证
?没有未知HPLC高峰时间没问题
?TOC易于核实
?TOC可在设备擦拭后开始,也可由于最终冲洗水
?TOC基于“在最坏的情况下TOC门槛”
?等于目标化合物的碳的上限浓度(不等于化合物)
?所有有机污染物之和必须小于门槛
 (清洁验证HPLC向上TOC检测变换,做起来很容易)
?转换HPLC最低限成本下目标化合物总有机碳的总和。
?如果你有必要,,调整清洗程序,确保TOC下TOC门槛。
 
四、TOC法律的优势
这意味着把有机物完成1种排他性物质,不管它的来源是什么,(包括产品、清洁剂、化学制品 、介质、副产品给予微生物污染),以放置是否存在任何残留物质,使由TOC分解是完成这项任务的好方式,只要它的分子结构含有碳,你可以检测向上任何有效的药物成分或清洁残留物。测试结果必须下目标化合物的极限,提高了清洁验证的严格性。
 
五、TOC测试监管支持
?“但是, 不像最终产品的残留物, 打扫干净后,利来网址什么都没指望(或者是非常敏感的分解)清洁残渣。”
FDA Guide to Inspections of Validation of CleaningProcesses
?FDA在检测污染物残留物的监管指南中,已经被接受了TOC方式。
?PDA技术报告29数目和 49新清洁工艺的附录是指开始 TOC 方式和替换特定方式 
本文件中开始的最坏情况方式侧重于清理过程结束时可能存在的残留物(清洁剂)。但是在这个过程中开始污渍是很常见的,或类似药物或有关化合物的替代品。 
 
强烈推荐在清洁验证开始TOC分解:
?初始投资相答复较低,运营和维护费由非常低
?易由,易于培训新由户
?极高敏感(性) ,有低浓度测试的能力,给予其他方式相比,成本较低,可由于所有含碳残留物的检测
?快速分解时间。
?干扰最小
?增加设备周转时间。
 
第三章TOC分解方式的核查
1、分解方式的核查打电话
分解方式的核查包括直线的、检出限( MD )、定量极限 (COG)、精确、精确和擦除回收率。
Refrence:USP<1226>and ICHQ2(R1)
 
 
 
只有在分解方式可靠和可重复的情况下,验证开始。
USP<1226>给予ICH Q2(R1)介绍了该分解方式的核查程序。
 
二、TOC分解方式验证的前提:TOC分解器的性能确认
?分解器器的确认是1个过程,确保由于特定测试的分解方式给予目标目的1致。
?在[由]cGMP要求,“利来网址测试方式的准确性、敏感(性) (检出限)、特异性和重复性(定义)必须建立并记录在案。”在这种情况下,TOC在清洗过程验证测试之前,特别重要的是严格确认分解器器。这种方式包括USP<1058>推荐安装确认、操作确认和性能确认(IQ/OQ/PQ)。
 
《中国药典》(2015版)四部0682制药水中总有机碳的查明
 
 
 
三、系统适由性测试
打电话:响应效率应该是85%~115%。
试剂:
?蔗糖标准溶液(碳含量0.500mg/L)
?1,4-答复苯醌标准溶液(碳含量0.500mg/L)
 
四、分解方式验证要点
?特定属性(%碳)
?直线的度:5点
?幅度:在最高和最低水平之间的浓度覆盖幅度
?精确:(总有机碳)
?定义:%RSD百分比标准差
?最小检出限(LOD)、最小定量极限(LOQ)
?可信性:在不同的开始条件
 
五、TOC方式验证的具体内容
?特定属性
特定属性:特异性是指能够非常准确地查明 被测物质。ICH Q2(R1)如果利来网址能答复目标物质有准确的定量检测,有机碳,结果表明,该分解方式适由于有机碳。这可以开始测试1些有代表性的有机体来完成——其中1些选择包括脱碳、氢、除氧外的其他元素的有机质,相似,含有氯、硫、氮磷有机质
Example:FDA缺陷实例
“Your firm failed to establish and follow writtenprocedures to assure the cleaning and maintenance of equipment used in themanufacturing of drug products.  Forexample, cleaning validation for the CIP process vessel, which is utilized inthe aseptic formulation of the CIP process vessel, which is utilized in theaseptic formulation of trivalent bulk influenza vaccine… The study did notinclude swab sampling of the product transfer lines.”
贵利来网址未能建立和遵守书面作业程序,确保药品生产设备的清洁和维护。相似,流感疫苗CIP工艺罐的清洗验证不包括生产线上棉签的取样试验。
 
?直线的幅度
直线的:指测量结果给予样品中被测物体的浓度成正比的程度。
幅度:指达向上1定精度的能力、精度和直线的,适由于测试方式的浓度或数量的幅度。
?数量检验至少要经过检验5每个浓度幅度和包含干净的最小和最高浓度。
?直线的相关系数不应下直线的相关系数0.98%。
?浓度幅度达向上残留限度的50%-150%。
?浸出法定金额棉签法不需要直线的来限制检验/距离验证。
Example:TOC测量成本给予目标浓度的相关性
 



 
 
 
书目:《药物分解杂志》 2013.33.(3)
?精密度和精确
展示TOC法的精密度和精确,含10-6标准溶液中碳的连续查明 10时间 。这里选择这个碳浓度来评估精度和精确,因为通常的残渣 TOC这个限制通常是关于这个水平的。这里 TOC水平,精度是 1%,精确是±5%。
 
?回收率试验
放置适当的抽样方式(洗涤法、擦拭法、采样器操作训练和测试方式)会产生污染物/有效回收残余物,最后,为验证方式提供依据。
开始回收率试验验证了样品的回收率和再现性。
通常,采样回收率给予测试方式回收率相结合。
 
Ø取样法
 

Ø擦除回收率
可接受标准 回收率:≥50% 再现性:≤20%
步骤示例:
1、计划1块500 mm ×500 mm光滑光滑的不锈钢板材。
2、在钢板上由钢锥切割400 mm ×400 mm其他每1个地区100 mm标记形成16块100 mm ×100mm.的盒子。
3、制备的浓度是160 mg/L妥布霉素水溶液在喷雾器中的定量负载。
4、会预约10 mL尽可能均匀地喷洒溶液400 mm ×400 mm在.方面。
5、在[由]实际喷出的溶液量,计算单位面积内妥布霉素的量约为单位面积妥布霉素的量1μg/100mm2。
 


 
6、由电吹风自然或温和地烘干不锈钢板材。
7、在[由]擦拭取样的操作规程,由注水保湿棉签,擦拭钢板各块,100 cm2换棉签。均匀分布在钢板上81平方。
8、将棉签放入试管中,定量添加向上注入水中10 mL,插入并轻轻卷起试管并放置10 min,溶解1种物质。然后稀释溶液101时间 。
9、开始TOC分解器查明 清洁和经验证的水样TOC成本。
 





 
利来网址TOC
 
 
10、计算回收率。
擦除回收率(%)=0.8914/1×100%=89.1% 引入修正公式
实际计算成本
 



 
 
结论:理想回收率,说TOC该分解方式适由于目标化合物擦拭法的清洁验证和检测。
 
Ø擦除技术
 
 
 
 
看:连续性,固定强度、速度和线路。
 
Ø浸出回收率
通常情况下,浸出法的极限检验不需要由回收率来验证,定量检验应按回收率有验证。已知量可以由浸出介质清洗(接近极限)分解物回收率的查明 ,回收率通常不应下95%。
洗涤液可直接检测浸出法样品,还可由于稀释后的冲洗液的检测,无论是直接检测还是稀释检测,样品均应在收向上样品后由空白介质有目视检验,以放置是否存在色差和异物的存在,如果有明确的现象,,可以直接放置样品不合格。
 
回收验收
 
 
最小检出限(LOD)、最小定量极限(LOQ)
 
LOD/LOQ演绎法
记录低浓度纯标准样品的查明 TOC成本给予标准差(由250、500、750ppbTOC蔗糖)
最小二乘直线的回归算法,查明 标准样品标准差比浓度的公式;放置Y轴是标准差,X轴是深度。
在[由]回归分解,放置了这条曲线Y轴截距
Y轴截距代表零分解物浓度时的标准伪善(Y轴截距=│S0│)
计算和检测极限(LOD=│Y轴截距│×3)
计算和检测极限(LOQ=│Y轴截距│×10)
 
书目:Taylor,John K,Quality Assurance of Chemical Measurement(化学计量的质量保证)  Lewis Publishers imprint of CRC press(1987)
 
六、TOC分解方式的看事项
?最好开始校准曲线,即TOC给予目标浓度的直线的相关良好吗?。因为每种有机物的氧化效率是不同的。(除非氧化效率高,可以忽略)
?擦除法需要全部控制介质(如注射由水)还有空白棉签,也就是说,擦去空白coupons,有TOC分解,来放置干扰的程度。
?原则必须选择、在正确的幅度内TOC分解器。因为干净的水样和注射水是不1样的,要预测水样的清洁度是不可能的。
 
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